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Antioxidantes y Marcadores del Stress Oxidativo

El oxígeno es esencial para la vida de los organismos aerobios, pero posee una paradoja. Si bien este elemento desempeña una función importante como aceptor terminal de electrones durante la respiración celular y constituye lo que se conoce como el "soporte de la vida", también constituye el punto de partida para un tipo de daño celular conocido como "estrés oxidativo".

Las especies reactivas del oxígeno (EROs), se forman constantemente, como resultado de los procesos metabólicos de óxido-reducción, que son indispensables para el desarrollo de la vida.

El desbalance en la producción de especies reactivas del oxígeno (EROs) y la defensa antioxidante provoca el "estrés oxidativo" que lleva a una variedad de cambios fisiológicos y bioquímicos, los cuales provocan el deterioro y muerte celular.

El "estrés oxidativo" puede provenir de:

• Una deficiencia del sistema de defensa antioxidante. 
• Un incremento de la formación de EROs, cuya alta reactividad puede provocar: peroxidación lipídica, daño de la membrana celular, rotura del ADN, degradación proteica.

Especies reactivas del oxígeno (EROs)

La mayor parte del oxígeno celular es reducido a través de reacciones enzimáticas, pero del 2 al 5% escapa a esta reducción bivalente y elige la monovalente. De ello resulta la formación de radicales libres de oxígeno (RLO), que no son más que átomos o moléculas que poseen un número impar de electrones en su órbita más externa y que también se generan cuando ocurre una adición a un doble enlace.

Son muy inestables y pueden reaccionar con otras moléculas, entregando o recibiendo un electrón. Últimamente prefiere llamársele EROs para agrupar a algunos compuestos que, como el peróxido de hidrógeno, no constituyen un verdadero radical.

Estas EROs son moléculas altamente reactivas que atacan constantemente al cuerpo humano mediante reacciones bioquímicas de REDOX, que ocurren como parte normal del metabolismo celular o por la exposición a factores ambientales y se forman de la manera siguiente:

La reducción univalente del O2 produce el radical superóxido (O2-) cuya fuente más importante es la NADPH oxidasa durante el estallido respiratorio.

O2 + e- =O2-

La reacción univalente siguiente, genera el peróxido de hidrógeno (H2O2) a través de la enzima superóxido dismutasa (SOD)

2O2- + SOD ( 2H+)  = H2O2 + O2

que no es un RLO, pero tiene una alta capacidad oxidante por vía de la reacción de Fenton, y forma el radical hidroxilo (OH-) que es varios miles de veces más reactivo que el O2.- y deriva fácilmente a la formación de nuevos radicales libres.

O2- + H2O2 + Fe+3 = OH- + Fe+2 + O2

O2 + H2O2 + Cu+2 = OH- + OH- + Cu+ + O2

Las especies reactivas explicadas hasta ahora no son las únicas. Existen otras como el peroxil (ROO.) y el alcoxil (RO.), resultantes de la acción del OH., que constituyen la fase inicial de la peroxidación lipídica. También existe el oxígeno singlete (1O2), el óxido nítrico (NO.), el anión peroxinitrito (OONO.) y el ion hipoclorito (OCl-) formado a partir del H2O2 por la enzima mieloperoxidasa (MPO).

Sistema de defensa contra los EROs

Todos los seres vivos que utilizan el oxígeno para obtener energía liberan EROs. Esta situación es incompatible con la vida, a menos que existan en las células mecanismos de defensa que las neutralicen. A estas defensas se les denomina antioxidantes y se considera como tal a cualquier sustancia que en concentraciones normales posea una afinidad mayor que cualquier otra molécula para interaccionar con un radical libre. El antioxidante, al colisionar con un RLO le cede un electrón que se oxida a su vez y se transforma en un RLO débil no tóxico (la vitamina E). No todos actúan de esta forma; en el caso de las enzimas, catalizan o aceleran reacciones químicas que utilizan substratos que a su vez reaccionan con los RLO.

Existe una primera línea de defensa antioxidante constituida por enzimas y scavengers o eliminadores de radicales.

Enzimas: están presentes en todas las células del organismo; protegiendo el citoplasma, la membrana celular y el núcleo mediante un sistema de óxido-reducción.

• La citocromo oxidasa es la encargada de evitar la reducción univalente del oxígeno. 
• La superóxido dismutasa se especializa en captar el radical anión superóxido mediante una dismutación y así convertirlo en peróxido de hidrógeno.

La SOD se encuentra en el citoplasma de todas las células en forma de proenzima, requiriendo la presencia de los iones Zn y Cu para activarse a enzimas. A nivel de mitocondria su activación requiere del ión Mn.

O2- + SOD Cu Zn = H2O2 (citoplasma) 

O2- + SOD Mn = H2O2 (mitocondria)

Una disminución de SOD indica Stress Oxidativo.

• Catalasa y Glutatión Peroxidasa (GSHPx), ambas neutralizan al H2O2 y la convierten en agua.

 2H2O2   +   (catalasa+GSHPx)  = 2 H20 + O2

Para que la GSHPx pueda actuar, requiere de la presencia de Selenio.

Scavengers o eliminadores

• La vitamina E o a tocoferol neutraliza al radical .OH por su ubicación en las membranas donde su protección es particularmente importante. Tiene la capacidad de interrumpir la reacción en cadena de lipoperoxidación a nivel de membrana evitando la oxidación de los PUFA y de las proteínas de membrana.

Se sabe que la Vit.E oxidada logra pasar a E reducida por acción de la Glutatión Peroxidasa + Selenio.

• La vitamina C, por su carácter reductor, reacciona rápidamente en el O2.y con el .OH, también es captor del oxígeno singlete y del ion hipoclorito. 
• El Glutatión Reducido(GSH), además de captar el H2O2 como substrato de la GSHPx, también capta al 1O2 y al .OH. 
• La transferrina y la ceruloplasmina son transportadoras de metales de transición, hierro y cobre respectivamente, que son generadores de RLO.
• La albúmina ejerce su acción antioxidante por su alto contenido en grupos tioles (SH) que son potentes antioxidantes, esta proteína puede ser considerada como “antioxidante destinado al sacrificio” porque una vez saturada de oxidantes es retirada de la circulación y reemplazada.

Este sistema defensivo, que lo mismo puede estar en el citosol que en las membranas, no es totalmente efectivo, por lo que hay involucrada una segunda línea constituida por:

• Sistemas reparadores de biomoléculas que reparan el daño producido al ADN y que pudieran propiciar trastornos genéticos o cancerígenos.
• Sistemas eliminadores de componentes celulares oxidados como las macroproteinasas y las endonucleasas.

La ozonoterapia está estrechamente relacionada con el concepto de "estrés oxidativo" debido a que genera un efecto antioxidante mediante la estimulación de los sistemas de defensa contra la actividad de las especies oxidativas dañinas.